bevacizumab - Avastin

BEVACIZUMAB - Avastin®

INTRODUCCIÓN

La oncología es una disciplina que está cambiando continuamente. Nuevas sustancias, nuevas estrategias de tratamiento, nuevas formas de administración, entre otros. Los avances en esta ciencia casi siempre se pueden explicar por avances en la terapia farmacológica con agentes antineoplásicos. Con el Boletín Técnico busco compartir con vosotros los avances que tienen impacto inmediato en el manejo de nuestros pacientes. Tal es el caso del Bevacizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado ratón - humano que ataca factor de crecimiento vascular endotelias (VEGF por sus siglas en inglés) y  que ha revolucionado el manejo de las pacientes con cáncer de colon y recto avanzado, y tiene actividad demostrada en otras entidades como cáncer renal metastático, cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado y cáncer de mama. Espero que encuentren este Boletín Técnico claro y útil para el establecimiento de la guía de práctica para la administración y precauciones fundamentales de este medicamento para la institución.

Este Boletín Técnico es el resultado de la experticia del autor. Se permite su difusión y uso con  fines educativos, especialmente si los pacientes van a ser beneficiados por los mismos.

DESCRIPCIÓN (1)

El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado ratón – humano  que se liga con alta afinidad factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF). Es un anticuerpo tipo IgG1 Kappa que contiene todos sus dominios de origen humano con la excepción de la Fv que se une al VEGF específicamente que es derivada de un anticuerpo murino.

MECANISMO DE ACCIÓN

El bevacizumab es un anticuerpo que ejerce su toxicidad al interferir con la función del VEGF. El bevacizumab ha demostrado reducción del crecimiento de la microvasculatura en modelos tumorales animales. La formación de vasos sanguíneos por la vía del VEGF es fundamental para el crecimiento tumoral. La dependencia al VEGF es mayor para el crecimiento tumoral que para el desarrollo de los tejidos normales.

ENSAYOS CLÍNICOS RELEVANTES

CÁNCER DE COLON Y RECTO METASTÁSICO

BEVACIZUMAB + IRINOTECÁN + FLUORURACILO + FOLINATO (Bev + IFL)

La aprobación para el uso del Bevacizumab por la FDA ocurrió luego de un estudio prospectivo aleatorizado y controlado en 813 pacientes con cáncer colorrectal  metastásico que no habían recibido quimioterapia previamente para enfermedad metastásica (primera línea)(2). 402 pacientes recibieron Bevacizumab (5 mg/kg IV cada 2 semanas) + irinotecán (125 mg/m2 cada semana x4) + Fluoruracilo (500 mg/m2 cada semana x4) + Folinato (20 mg/m2 cada semana x4). Los ciclos se repiten cada 6 semanas. Los otros 411 pacientes recibieron el esquema Irinotecán + Fluoruracilo + Folinato (IFL) sin bevacizumab. La tasa de respuesta objetiva fue de 45% en el grupo que recibió bevacizumab y 35% en quienes recibieron sólo IFL. La duración mediana de respuesta en el brazo de Bevacizumab + IFL fue de 10.4 meses comparada con 7.1 meses en el grupo que recibió sólo IFL.  La supervivencia global aumentó de 15.6 meses en el grupo que recibió IFL a 20.3 meses para quienes recibieron Bevacizumab + IFL Los autores concluyen que la adición de Bevacizumab a IFL es superior a IFL.

BEVACIZUMAB + FOLINATO + FLUORURACILO (Bev + FL)

Otro estudio positivo fue uno prospectivo aleatorizado y controlado en 104 pacientes con cáncer colorrectal  metastásico que no habían recibido quimioterapia previamente para enfermedad metastásica (primera línea)(3). 35 pacientes recibieron Bevacizumab (5 mg/kg IV cada 2 semanas) + Fluoruracilo (500 mg/m2 cada semana x6) + Folinato (500 mg/m2 cada semana x6). 33 pacientes recibieron Bevacizumab (10 mg/kg IV cada 2 semanas) + Fluoruracilo (500 mg/m2 cada semana x6) + Folinato (500 mg/m2 cada semana x6) y 36 pacientes recibieron  Fluoruracilo (500 mg/m2 cada semana x6) + Folinato (500 mg/m2 cada semana x6). Los ciclos se repiten cada 8 semanas. La tasa de respuesta objetiva fue de 40% en el grupo que recibió bevacizumab 5 mg/kg y 17% en quienes recibieron sólo FL. La duración mediana de respuesta en el brazo de Bevacizumab + FL fue de 9 meses comparada con 5.2 meses en el grupo que recibió sólo FL.  La supervivencia global aumentó de 13.6 meses en el grupo que recibió FL a 17.7 meses para quienes recibieron Bevacizumab 5 mg/kg + FL Los autores concluyen que la adición de Bevacizumab (5 mg/kg) a FL es superior a FL. El grupo que recibión Bevacizumab a dosis de 10 mg/kg/dosis tuvo resultados menos satisfactorios que con la dosis de 5 mg/kg.

BEVACIZUMAB EN SEGUNDA LÍNEA METASTÁSICO

El estudio 3 enroló 829 pacientes refractarios a IRINOTECÁN en primera línea a uno de 3 brazos (4): 1. Bevacizumab 10 mg/kg + FOLFOX-4, 2. FOLFOX-4 o 3. Bevacizumab monoagente. El brazo de Bevacizumab sin FOLFOX fue cerrado cuando en un análisis programado se encontró que la supervivencia de los 244 pacientes enrolados tuvieron resultados inferiores al brazo de FOLFOX-4. La supervivencia global fue superior en el grupo que recibió  Bevacizumab 13 meses versus 10,8 meses en los que recibieron FOLFOX-4.

BEVACIZUMAB EN TERCERA LÍNEA METASTÁSICO

La respuesta es de aproximadamente 1%. Por lo anterior no se recomienda.

CARCINOMA DE CÉLULAS NO PEQUEÑAS DEL PULMÓN

En el ECOG 4599 se incluyeron 878 pacientes aleatorizados a quimioterapia con Paclitaxel (200 mg/m2) más Carboplatino (AUC 6) más Bevacizumab (15 mg/kg), grupo PCB, cada 3 semanas (434 pacientes), comparado con paclitaxel y carboplatino sin bevacizumab (444 pacientes), grupo PC. La quimioterapia con paclitaxel y carboplatino se administró hasta por 6 ciclos, y el bevacizumab se continuó hasta que hubiera evidencia de progresión de la enfermedad. Los criterios de inclusión fueron: Estadío IIIB con derrame pleural o IV; carcinoma de células no pequeñas no previamente tratado con quimioterapia; desempeño de la ECOG 0 o 1; excreción de proteinas por orina < 500 mg/24 horas; función hepática, hematológica y renal adecuados. Criterios de exclusión fueron: Histología predominante epidermoide; hemoptisis (> 1/2 cucharadita por evento); metástasis al sistema nervioso central; embarazo o lactancia; diátesis hemorrágica o coagulopatía; anticoagulación terapéutica; uso de más de 325 mg por día de aspirina; uso rutinario de anti-inflamatorios no esteroideos u otros agentes que interfieren con la función plaquetaria; radioterapia en los últimos 21 días; cirugía mayor en los últimos 28 días; enfermedad cardiovascular clínicamente significativa; hipertensión no controlada. Los resultados: La supervivencia mediana fue de 12.3 meses en el grupo asignado a quimioterapia más bevacizumab, comparado con 10.3 meses en el grupo que recibió quimioterapia (HR 0.79, p=0.003. La supervivencia libre de progresión fue de 6.2 meses y 4.2 meses en el grupo que recibió bevacizumab y los que no, respectivamente (HR 0.66, p<0.0001). El 35% de los que recibieron bevacizumab obtuvieron respuesta, comparados con 15% de los que no. Se concluye que el PCB incremente la supervivencia en los pacientes con NSCLC seleccionados (criterios de inclusión y de exclusión), con una toxicidad inherente al tratamiento que no es despreciable (ver abajo) (5).

INDICACIÓN

CARCINOMA COLORRECTAL

El Bevacizumab en combinación con fluoruracilo (con o sin otros) está indicado en pacientes con carcinoma colorrectal metastásico en primera o segunda línea.

CARCINOMA BRONCOGÉNICO DE CÉLULAS NO PEQUEÑAS - NO EPIDERMOIDE AVANZADO

El Bevacizumab en combinación Paclitaxel y Carboplatino está indicado en  pacientes con carcinoma de células no pequeñas del pulmón estadío IV o IIIB con derrame pleural (no epidermoide)(5).

TOXCIDAD EN CARCINOMA COLORRECTAL

PERFORACIÓN GASTROINTESTINAL

La administración de Bevacizumab puede causar perforación gastrointestinal y dar origen a fatalidad. El riesgo de perforación gastrointestinal con el uso de Bevacizumab es del 2.4%. El dolor abdominal con constipación y vómito es la presentación clínica más común. Se debe incluir la perforación gastrointestinal en el diagnóstico diferencial de todo paciente con dolor abdominal que recibe Bevacizumab. Aquellos pacientes que desarrollen perforación gastrointestinal durante el tratamiento con Bevacizumab deben suspender su uso para siempre.

COMPLICACIONES PARA LA CICATRIZACIÓN DE HERIDAS

El uso de Bevacizumab puede estar involucrado en dehiscencia de heridas quirúrgicas y ello puede llevar a fatalidad. En caso de dehiscencia de herida quirúrgica asociado con bevacizumab se recomienda suspenderlo. Aunque la recomendación exacta no está establecida por los manufacturadores, los expertos han comunicado que un intervalo de 4 semanas entre cirugía mayor e inicio de bevacizumab se considera seguro en cuanto a la integridad de las heridas quirúrgicas.

HEMORRAGIA

El Bevacizumab se ha asociado a hemoptisis, potencialmente fatal, en pacientes de células no pequeñas. El riesgo es particularmente notorio en pacientes con carcinoma epidermoide pues 31% de estos experimentaron  el evento adverso en comparación con 4% de los pacientes con adenocarcinoma. Los pacientes con hemoptisis NO deben recibir Bevacizumab. Se recomienda también suspender el Bevacizumab a aquellos pacientes que experimenten hemorragia lo suficientemente importante como para requerir atención médica.

EVENTOS TROMBOEMBÓLICOS ARTERIALES

Los paciente que reciben Bevacizumab junto con quimioterapia tienen un incremento en el riesgo de trombosis arterial (cerebral y miocárdica) que los que no reciben bevacizumab. La mortalidad para los pacientes en Bevacizumab o sin el  es de 7/963 comparado con 3/782, respectivamente. El riesgo es mayor en pacientes mayores de 65 años (8.5%) que en menores de 65 años (2.1%). Se recomienda suspender el Bevacizumab a todo paciente que desarrolle eventos trombóticos arteriales durante el tratamiento.

HIPERTENSIÓN

Aproximadamente 8-18% de los pacientes que reciben Bevacizumab desarrollan hipertensión grado 3 o 4 durante el tratamiento. La hipertensión puede no ser reversible y puede ser severa. Usualmente responde a las maniobras usuales. Se recomienda suspender Bevacizumab en aquellos pacientes con hipertensión o que la desarrollen y experimenten complicaciones que requieran de hospitalización o sean potencialmente fatales. Se recomienda la valoración de la presión arterial antes de todas las infusiones.

PROTEINURIA

Proteinuria grado 3 o 4 ocurre en 1.8% de los pacientes que reciben Bevacizumab. El síndrome nefrótico se ha documentado en 5 de 1032 pacientes (0.5%). La muerte por síndrome nefrótico ha sido reportada en 1 paciente. Se recomienda suspender el Bevacizumab en pacientes que desarrollen síndrome nefrótico. Se recomienda citoquímico de orina cada 2-4 semanas para establecer si hay proteinuria. Aquellos pacientes con 2+ o más en el dipstick urinario, deben ser estudiados más cuidadosamente.

DISFUNCIÓN MIOCÁRDICA

Falla cardíaca congestiva clase 2-4 se ha documentado en 2% de los pacientes que reciben Bevacizumab. Al momento de este escrito no está clara qué recomendaciones se deben hacer para el manejo de estos pacientes.

REACCIONES SEVERAS DURANTE LA INFUSIÓN

Reacciones severas durante la infusión con bevacizumab ocurren en aproximadamente el <3% de los pacientes, las severas son raras (0.2%). Las más comunes son: Hipertensión, crisis hipertensivas, sibilancias, desaturación de oxígeno, reacciones de hipersensibilidad, dolor de pecho, cefalea, diaforesis, rigores.

TOXICIDAD DEL BEVACIZUMAB EN CARCINOMA BRONCOGÉNICO

El 4.4% de los que recibieron Bevacizumab tuvieron sangrado significativo, comparado con 0.7% en el grupo control. La mortalidad por el tratamiento con bevacizumab más quimioterapia es de 3.45%. Las toxicidades de PCB: Neutropenia grado 4 en 25%; Trombocitopenia grado 4 en 1.6%; Neutropenia febril grado 3 en 4% y grado 5 en 1.2%; Hiponatremia grado 3 o 4 en 3.5%; Hipertensión grado 3 en 6.8% y grado 4 en 0.2%; Proteinuria grado 3 en 2.6% y Grado 4 en 0.5%; Cefalea grado 3 en 3%; Exantema o descamación grado 3 en 2.3%; Sangrado grado 3 en 4.4%, grado 5 en 1.7%. Toxicidades con PC: Neutropenia grado 4 en 17%; Trombocitopenia grado 4 en 0.2%; Anemia grado 3 en 0.9%; Neutropenia febril grado 3 en 1.8% y grado 5 en 0.2%; Hiponatremia grado 3 o 4 en 1.1%; Hipertensión grado 3 en 0.5% y grado 4 en 0.2%; Cefalea grado 3 en 0.5%; Exantema o descamación grado 3 en 0.5%; Sangrado grado 3 en 0.7%, grado 5 en 0.2%.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Ninguna conocida.

INMUNOGENICIDAD, CARCINOGENICIDAD Y USO EN EL EMBARAZO Y LACTANCIA

No es conocido el potencial carcinogénico del Bevacizumab. En modelos animales el Bevacizumab está asociado a alteraciones importantes en la función ovariana y uterina lo suficientemente importantes como para explicar infertilidad transitoria o permanente. El Bevacizumab ha demostrado ser TERATOGÉNICO en modelos animales y se considera un medicamento Clase C. La angiogénesis es importante para el desarrollo fetal. Se recomienda suspender la lactancia durante el tratamiento con Bevacizumab.

DOSIS, PREPARACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

La administración de Bevacizumab se hace así: El Bevacizumab viene en ampollas de 4 mL y 16 mL con 100 mg y 400 mg libres de preservativos, estériles, listas para la mezcla. Se recomienda diluir la dosis completa en SSN 0.9% 100 mL. El remanente debe ser descartado pues la ampolla viene libre de preservativos. El medicamento preparado puede ser almacenado entre 2-8 grados Celsius por 8 horas o menos. No hay interacción entre el Bevacizumab y los materiales de los equipos de venoclisis usuales. El Bevacizumab no debe mezclarse en Dextrosa.

En el Cáncer broncogénico de células no pequeñas se administran hasta 6 ciclos de quimioterapia con Paclitaxel + Carboplatino + Bevacizumab cada 21 días, se continúa con Bevacizumab cada 3 semanas hasta evidencia de progresión de la enfermedad (5). La dosis utilizada en el estudio fue de 15 mg/kg, sin embargo, Alan Sandler me informó que la dosis de 7.5 mg/kg cada 3 semanas es igualmente activa (Información personal).

El manufacturador recomienda la administración de Bevacizumab en infusión de 90 minutos. Si la primera infusión es bien tolerada, la siguiente infusión puede ser de 60 minutos. Si esta segunda infusión es bien tolerada, se puede continuar con infusiones de 30 minutos para los tratamientos subsiguientes. En estudios subsecuentes en más de 2300 infusiones, se ha establecido que se puede administrar a 0.5 mg/kg/minuto (10 minutos para la dosis de 5 mg/kg) con una probabilidad de efectos adversos de aproximadamente 1.6%, ninguno de ellos serios (6). Esta es la forma de administración que se adopta para el servicio.

El Bevacizumab  no se debe administrar en bolo.

ESTRUCTURA QUÍMICA

El Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado del tipo IgG1 Kappa.

FARMACOCINÉTICA

La vida media del Bevacizumab es 20 días.

ALMACENAMIENTO
Se almacenan refrigeradas entre 2-8 grados Celsius. No se debe congelar y no se puede agitar. El Bevacizumab no tiene preservativos y por lo tanto su estabilidad una vez preparado es de máximo 8 horas si se almacena entre 2-8 grados Celsius. El material no utilizado debe ser descartado.

HERRAMIENTAS

En http://mauriciolema.mysite4now.com/PCB/Publish.htm (creado 05/08/2007) se encuentra un aplicativo para el cálculo de las dosis de PCB que se ejecuta en el servidor del suscrito (funciona con Internet Explorer y requiere que el computador donde se ejecuta tenga implementado .NET Framework 2.0 o más avanzado)

REFERENCIAS

1. Avastin prescribing information (http://www.gene.com/gene/products/information/pdf/avastin-prescribing.pdf accesado  03/09/2006).
2. Hurwitz, H, Fehrenbacher L, Novotny W. Bevacizumab plus Irinotecan, Fluorouracil, and Leucovorin for Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2004 350: 2335-2342
3. Kabbinavar F, Schulz J, McCleod M et al. Addition of Bevacizumab to Bolus Fluorouracil and Leucovorin in First-Line Metastatic Colorectal Cancer: Results of a Randomized Phase II Trial. J Clin Oncol 2005 23: 3697-3705
4. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ et al. High-dose bebacizumab improves survival when combined with FOLFOX4 in previously treated advanced colorectal cancer: Results from de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) study 3200. J Clin Oncol 2005: 23(suppl): 1s (abstract 2).
5. Sandler A, Gray R, Perry MC,et al. Paclitaxel-Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2006 355: 2542-2550.
6. Reidy DL, Chung KY, Timoney JP, et al. Bevacizumab 5 mg/kg Can Be Infused Safely Over 10 Minutes J Clin Oncol 2007 25: 2691-2695

Creado: 03/09/2006

Modificación: 09/07/2007

El manufacturador recomienda la administración de Bevacizumab en infusión de 90 minutos. Si la primera infusión es bien tolerada, la siguiente infusión puede ser de 60 minutos. Si esta segunda infusión es bien tolerada, se puede continuar con infusiones de 30 minutos para los tratamientos subsiguientes. En estudios subsecuentes en más de 2300 infusiones, se ha establecido que se puede administrar a 0.5 mg/kg/minuto (10 minutos para la dosis de 5 mg/kg) con una probabilidad de efectos adversos de aproximadamente 1.6%, ninguno de ellos serios (6). Esta es la forma de administración que se adopta para el servicio.

Modificación: 05/08/2007

En el ECOG 4599 se incluyeron 878 pacientes aleatorizados a quimioterapia con Paclitaxel (200 mg/m2) más Carboplatino (AUC 6) más Bevacizumab (15 mg/kg), grupo PCB, cada 3 semanas (434 pacientes), comparado con paclitaxel y carboplatino sin bevacizumab (444 pacientes), grupo PC. La quimioterapia con paclitaxel y carboplatino se administró hasta por 6 ciclos, y el bevacizumab se continuó hasta que hubiera evidencia de progresión de la enfermedad. Los criterios de inclusión fueron: Estadío IIIB con derrame pleural o IV; carcinoma de células no pequeñas no previamente tratado con quimioterapia; desempeño de la ECOG 0 o 1; excreción de proteinas por orina < 500 mg/24 horas; función hepática, hematológica y renal adecuados. Criterios de exclusión fueron: Histología predominante epidermoide; hemoptisis (> 1/2 cucharadita por evento); metástasis al sistema nervioso central; embarazo o lactancia; diátesis hemorrágica o coagulopatía; anticoagulación terapéutica; uso de más de 325 mg por día de aspirina; uso rutinario de anti-inflamatorios no esteroideos u otros agentes que interfieren con la función plaquetaria; radioterapia en los últimos 21 días; cirugía mayor en los últimos 28 días; enfermedad cardiovascular clínicamente significativa; hipertensión no controlada. Los resultados: La supervivencia mediana fue de 12.3 meses en el grupo asignado a quimioterapia más bevacizumab, comparado con 10.3 meses en el grupo que recibió quimioterapia (HR 0.79, p=0.003. La supervivencia libre de progresión fue de 6.2 meses y 4.2 meses en el grupo que recibió bevacizumab y los que no, respectivamente (HR 0.66, p<0.0001). El 35% de los que recibieron bevacizumab obtuvieron respuesta, comparados con 15% de los que no. Se concluye que el PCB incremente la supervivencia en los pacientes con NSCLC seleccionados (criterios de inclusión y de exclusión), con una toxicidad inherente al tratamiento que no es despreciable (ver abajo) (5).

El 4.4% de los que recibieron Bevacizumab tuvieron sangrado significativo, comparado con 0.7% en el grupo control. La mortalidad por el tratamiento con bevacizumab más quimioterapia es de 3.45%. Las toxicidades de PCB: Neutropenia grado 4 en 25%; Trombocitopenia grado 4 en 1.6%; Neutropenia febril grado 3 en 4% y grado 5 en 1.2%; Hiponatremia grado 3 o 4 en 3.5%; Hipertensión grado 3 en 6.8% y grado 4 en 0.2%; Proteinuria grado 3 en 2.6% y Grado 4 en 0.5%; Cefalea grado 3 en 3%; Exantema o descamación grado 3 en 2.3%; Sangrado grado 3 en 4.4%, grado 5 en 1.7%. Toxicidades con PC: Neutropenia grado 4 en 17%; Trombocitopenia grado 4 en 0.2%; Anemia grado 3 en 0.9%; Neutropenia febril grado 3 en 1.8% y grado 5 en 0.2%; Hiponatremia grado 3 o 4 en 1.1%; Hipertensión grado 3 en 0.5% y grado 4 en 0.2%; Cefalea grado 3 en 0.5%; Exantema o descamación grado 3 en 0.5%; Sangrado grado 3 en 0.7%, grado 5 en 0.2%.

En el Cáncer broncogénico de células no pequeñas se administran hasta 6 ciclos de quimioterapia con Paclitaxel + Carboplatino + Bevacizumab cada 21 días, se continúa con Bevacizumab cada 3 semanas hasta evidencia de progresión de la enfermedad (5). La dosis utilizada en el estudio fue de 15 mg/kg, sin embargo, Alan Sandler me informó que la dosis de 7.5 mg/kg cada 3 semanas es igualmente activa (Información personal).