Alemtuzumab

ALEMTUZUMAB (MABCAMPATH ®)

Descripción

El alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado, recombinante, derivado del DNA, tipo IgG1 - Kappa, dirigido contra el CD52. El CD52 es una glicoproteína expresada por la membrana celular de las siguientes células normales y malignas: linfocitos B y T, células NK, monocitos, macrófagos. El CD52 también es expresado por células del sistema reproductor masculino.

Mecanismo de acción

El alemtuzumab se une a su antígeno, el CD52, en la superficie celular, desencadenando una citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). La vida media luego de varias dosis uniformes es de aproximadamente 12 días.

Indicación

El alemtuzumab está indicado en pacientes con LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA – DE CÉLULAS B – refractarios tanto a alquilantes como a fludarabina. No existen estudios comparativos de alemtuzumab en esta indicación.  La tasa de respuesta es de aproximadamente 30%, con una duración mediana de la respuesta de aproximadamente 7 meses.

Contraindicaciones

El alemtuzumab está contraindicado en pacientes con infección activa, infección por VIH, y reacciones de hipersensibilidad al alemtuzumab.

Advertencias

1.      Reacciones infusionales: La administración del alemtuzumab puede desencadenar reacciones infusionales como hipotensión, escalofríos, fiebre, dificultad respiratoria, broncoespasmo, rigores o exantema. Para disminuir o evitar las reacciones infuionales, los pacientes deben ser premedicados con antihistamínicos y acetaminofén antes de la administración. Además, la dosis inicial de alemtuzumab debe ser baja con un incremento gradual hacia la dosis efectiva. Se debe monitorizar cuidadosamente la presión arterial y estar alertas a síntomas de hipotensión especialmente en pacientes con historia de enfermedad cardíaca isquémica y en pacientes que reciben terapia antihipertensiva. Si la terapia es interrumpida por 7 o más días, se debe reiniciar con las mismas precauciones adoptadas para el inicio de tratamiento con alemtuzumab.

2.      Inmunosupresión / Infecciones oportunistas: El alemtuzumab causa linfopenia profunda que puede asociarse a infecciones oportunistas (contra Pneumocystis jiroveci y herpes). El alemtuzumab debe ser suspendido en caso de infección severa, y sólo debe reiniciarse una vez resuelta. Se recomienda profilaxis anti-infecciosa al iniciar terapia con alemtuzumab que debe durar por 2 meses después de la última dosis. Debido al riesgo de enfermedad injerto contra huésped (GVHD) en pacientes con linfopenia severa, se recomienda la irradiación de los productos sanguíneos administrados antes de la recuperación de la linfopenia.

3.      Mielosupresión: Mielosupresión severa, prolongada, y hasta fatal puede ocurrir en pacientes que reciben alemtuzumab. La aplasia / hipoplasia medular se puede observar con las dosis usuales.  También se han observado anemias y trombocitopenias autoinmunes severas, y fatales, en pacientes que reciben alemtuzumab. El alemtuzumab debe ser descontinuado en caso de toxicidad hematológica severa. El alemtuzumab puede reiniciarse una vez recuperada la toxicidad hematológica no inmunológica.

4.      Vacunas con virus vivos: Las vacunas con virus vivos están contraindicados durante el tratamiento con alemtuzumab.

Precauciones

Se recomienda el seguimiento con hemograma semanal durante el tratamiento con alemtuzumab. Igualmente, se recomienda monitorizar los recuentos de CD4 hasta que estén por encima de 200/uL (usualmente a los 2 meses de terminado el tratamiento). El Alemtuzumab es considerado Clase C durante el embarazo. Se le recomienda a las mujeres en edad reproductiva y hombres que utilicen contracepción efectiva por hasta 6 meses después de terminado el tratamiento con alemtuzumab. La lactancia también debe ser descontinuada durante el tratamiento, y por 3 meses después de la última infusión del alemtuzumab. No existe información sobre qué tan seguro es en la población pediátrica. En ancianos se ha utilizado ampliamente, con las complicaciones usuales.

 Dosificación y administración

La dosis inicial de alemtuzumab debe ser 3 mg en infusión intravenosa de 2 horas, diaria; una vez que la dosis de 3 mg es bien tolerada, se inicia infusión de 10 mg cada día. Una vez que la dosis de 10 mg es bien tolerada, se inicia la dosis de mantenimiento de 30 mg. La dosis de mantenimiento del alemtuzumab es 30 mg/días, administrada 3 veces por semana en días alternos (ie. Lunes, Miércoles y Viernes) hasta por 12 semanas. En la mayoría de los pacientes, se alcanza la dosis de 30 mg en 3-7 días. Infusiones >30 mg, o dosis semanales >90 mg no se recomiendan pues se asocian a pancitopenia severa potencialmente fatal. El alemtuzumab debe ser administrado por vía intravenosa en forma exclusiva, y el tiempo de administración es 2 horas por infusión. El alemtuzumab no se debe administrar en infusión rápida o bolo.

Medicaciones concomitantes

Para minimizar las reacciones infusionales, se recomienda premedicación con antihistamínicos y acetaminofén (ie. Difenhidramina 50 mg, Acetaminofén 1000 mg) 30 minutos antes de la infusión de alemtuzumab. En caso de reacciones infusionales, se puede utilizar hidrocortisona 200 mg intravenosa para mitigarlos, y reiniciar la infusión.

Los pacientes que reciben alemtuzumab deben también recibir terapia profiláctica contra infecciones oportunistas. Se recomienda trimetoprim + sulfametoxazol 160 + 800 mg cada 12 horas, tres veces por semana; y aciclovir 200 mg vía oral cada 12 horas. Ambas profilaxis deben continuarse por 2 meses después de la última infusión de alemtuzumab o cuando el recuento de linfocitos CD4 exceda 200 / uL.

Modificaciones de la dosis y reinicio de la terapia

Primera ocurrencia de recuento de neutrófilos < 250 / uL o plaquetas < 25.000 / uL: Suspender la dosis de alemtuzumab hasta que el recuento de neutrófilos > 500 / uL y el recuento de plaquetas > 50.000 / uL. Reiniciar el alemtuzumab a la misma dosis. Si el alemtuzumab estuvo suspendido por más de 7 días, se debe reiniciar con el protocolo de inicio arriba mencionado iniciando con 3 mg, escalando a 10 mg y, posteriormente, a 30 mg.

Segunda ocurrencia de recuento de neutrófilos < 250 / uL o plaquetas < 25.000 / uL: Suspender la dosis de alemtuzumab hasta que el recuento de neutrófilos > 500 / uL y el recuento de plaquetas > 50.000 / uL. Reiniciar el alemtuzumab a 10 mg. Si el alemtuzumab estuvo suspendido por más de 7 días, se debe reiniciar con el protocolo de inicio arriba mencionado iniciando con 3 mg, escalando a 10 mg.

Tercera ocurrencia de recuento de neutrófilos < 250 / uL o plaquetas < 25.000 / uL: Suspender definitivamente el alemtuzumab.

Si el alemtuzumab es iniciado en paciente con recuento de neutrófilos < 500 / uL neutrófilos de base, o recuento de plaquetas menor de 25.000 / uL y hay una disminución de más del 50% en alguno de los dos parámetros, se recomienda esperar hasta que se regrese al nivel basal para reiniciarlo (con las precauciones mencionadas en caso de que haya un intervalo mayor de 7 días sin el tratamiento).

Preparación y administración

No agitar la ampolla de alemtuzumab. Se retira la cantidad de alemtuzumab necesaria con una jeringa. Utilice filtro de 5 um estéril, de pobre unión a proteínas, no liberador de fibras, antes de la dilución. Inyéctelo en una bolsa de 100 mL con Cloruro de Sodio 0.9% o Dextrosa en agua destilada 5%. Invierta la bolsa SUAVEMENTE para mezclar la solución.

El alemtuzumab no tiene preservativos, y debe ser utilizado dentro de las siguientes 8 horas siguientes a su dilución. Las soluciones con alemtuzumab puede ser almacenadas a temperatura ambiente o refrigeradas. Las soluciones de alemtuzumab deben ser protegidas de la luz.

Presentación

Mabcampath ® (Alemtuzumab) viene en ampollas de 3 mL que contienen 30 mg de alemtuzumab. Cada caja viene con 3 o 12 ampollas de Mabcampath®.

Almacenamiento

El alemtuzumab debe ser refrigerado (2-8 grados Celsius). No debe ser congelado. El alemtuzumab debe ser protegido de la luz directa.

Protocolo de administración

Protocolo de dosis inicial con escalamiento: Día 1- Premedicar con difenhidramina 50 mg vía oral y acetaminofén 1000 mg vía oral 30 minutos antes de cada  administración de alemtuzumab.  Disolver alemtuzumab 3 mg en 100 mL de solución salina 0.9%, y administrar en infusión intravenosa de 2 horas. Monitorizar presión arterial cada 20 minutos, evaluar por síntomas de alarma (mareo, dificultad para respirar, fiebre, escalofríos, malestar, visión borrosa, pérdida de conocimiento, etc).  Si hay reacciones infusionales en el día 1, continuar con 3 mg cada día, hasta que no haya reacciones infusionales (si hay reacciones infusionales severas, administrar hidrocortisona 200 mg intravenoso).   Cuando no haya reacciones infusionales con 3 mg, administrar alemtuzumab 10 mg. Si hay reacciones infusionales en con 10 mg, continuar con 10 mg cada día, hasta que no haya reacciones infusionales (si hay reacciones infusionales severas, administrar hidrocortisona 200 mg intravenoso).   Cuando no haya reacciones infusionales con 10 mg, administrar alemtuzumab 30 mg. Una vez alcanzada la dosis de 30 mg, se debe continuar con 30 mg, 3 veces por semana, por 3 semanas. Se debe evaluar el hemograma cada semana. Informar al médico si el recuento de neutrófilos < 250 / uL o el recuento de plaquetas < 25.000 / uL antes de la administración del alemtuzumab ya que debe ser suspendida. Evaluar que el paciente esté recibiendo la profilaxis con trimetoprim + sulfametoxazol y aciclovir durante el tratamiento con alemtuzumab.