antiemeticos en quimioterapia

TERAPIA ANTIEMÉTICA EN PACIENTES EN QUIMIOTERAPIA CONTRA EL CÁNCER

Introducción

Muchos citostáticos se asocian a náuseas (con o sin vómito). Algunos son más emetogénicos (vomitivos) que otros. Todo paciente que recibe estos medicamentos debe ser informado por su médico de estos efectos antes de iniciar el tratamiento. Hoy existen mejores medicamentos para controlar estos síntomas que en el pasado, sin embargo, no estamos ni cerca del control satisfactorio de los mismos. 

Las náuseas se clasifican en: temprana, retardada y anticipatoria. Las náuseas tempranas ocurren dentro de las primeras 24 horas de la administración del medicamento antineoplásico. Las náuseas retardadas ocurren durante los primeros días después de la administración del medicamento emetogénico y la emesis anticipatoria ocurre antes de la administración del siguiente ciclo de quimioterapia.

Varios estudios han demostrado que los mecanismos son distintos para cada uno de los tipos de emesis. En general se considera que si se controla bien las náuseas, se controla también el vómito y un buen control de las náuseas se correlaciona con ausencia de emesis anticipatoria y retardada.

Por otro lado, quimioterapia con pobre control de las náuseas o vómito genera gran ansiedad antes del ciclo siguiente, emesis anticipatoria y puede comprometer el cumplimiento terapéutico. El manejo de las náuseas es muy importante para el paciente (y para la calidad del tratamiento).

Para la elaboración de estas recomendaciones utilizo como referencia las guías de práctica clínica de la American Society of Clinical Oncology sobre el uso de antieméticos (1). Igualmente se incorporan desarrollos recientes en la investigación de medicamentos antieméticos (2, 3, 4, 5 y 6).

Clasificación del potencial emetogénico de los medicamentos oncológicos

Según el  riesgo emetogénico del medicamento antineoplásico se clasifican en muy alto, alto, moderado, bajo y muy bajo como se ilustra en la tabla.

Náusea / Vómito temprano (< 24 horas)

Los estudios han demostrado fuera de toda duda que los antagonistas de los receptores de serotonina HT-3 son superiores a los medicamentos que antiguamente se utilizaban como la metoclopramida, proclorperazina, dronabinol, droperidol y lorazepam. Igualmente, los estudios también han demostrado que los antagonistas de los receptores de serotonina HT-3 son también más seguros. Los esteroides son altamente eficaces para la prevención de la emesis inducida por quimioterapia. La terapia antiemética de combinación es superior a la terapia con monoagente en la prevención de las náuseas y el vómito temprano en quimioterapia emetogénica. La adición de aprepitant,  un inhibidor del receptor de la sustancia P / neurokinina 1, a la profilaxis antiemética estándar ha demostrado en ensayos clínicos controlados que aumenta el control emético temprano en pacientes que reciben quimioterapia con cisplatino > 50 mg/m2 (2, 3, 4, 5).

RESUMEN DE LA RECOMENDACIÓN

1. Quimioterapia emetogénica (niveles 3, 4 y 5): Esteroides + antagonista de los receptores de serotonina HT-3 antes de la administración de la quimioterapia.
2. Quimioterapia de bajo potencial emetogénico: (nivel 2): Esteroides antes de la administración de quimioterapia.
3. Quimioterapia de muy bajo potencial emetogénico (nivel 1): No se recomienda profilaxis antiemética en forma rutinaria.

OPCIONES FARMACOLÓGICAS

1. Esteroides
   1. DEXAMETASONA 20 mg IV antes de la quimioterapia (para niveles 3, 4 y 5).
   2. METILPREDNISOLONA 125 mg IV antes de la quimioterapia (para niveles 3, 4 y 5).
   3. DEXAMETASONA 8 mg IV antes de quimioterapia (para nivel 2)
   4. METILPRDENISOLONA 40-125 mg IV antes de quimioterapia (para nivel 2).
2. Antagonistas de los receptores de serotonina HT-3
   1. ONDANSETRON 8 mg o 0.15 mg/kg IV antes de la quimioterapia (para niveles 3, 4 y 5).
   2. GRANISETRON 1 mg o 0.01 mg/kg IV antes de la quimioterapia (para niveles 3, 4 y 5).
   3. TROPISETRON 5 mg IV antes de la quimioterapia (para niveles 3, 4 y 5).
3. Inhibidores del receptor de la sustancia P / Neurokinina-1 (NK-1 antagonistas)
   1. APREPITANT 125 mg vía oral 1 hora antes de la quimioterapia día 1. Se continúa día 2 y 3 con 80 mg vía oral.

EFECTOS ADVERSOS COMUNES

Con los esteroides pueden haber hiperglicemia y problemas en el sueño. Con los antagonistas de los receptores de serotonina HT-3 puede haber cefalea leve y constipación.

COMBINACIÓN PREFERIDA

Dexametasona 20 mg IV antes de la quimioterapia y Ondansetron 8 mg IV antes de la quimioterapia.

ALTERNATIVA

Para quimioterapia altamente emetizante con cisplatino dosis > 50 mg/m2 se puede adicionar aprepitant 125 mg vía oral 1 hora antes de la quimioterapia con premedicación con ondansetrón con la dosis usual y dexametasona a la mitad de la dosis usual (2, 3, 4, 5 y 6)

Náusea y vómito retardado (> 24 horas después de la quimioterapia)

El control de las náuseas y el vómito después de 24 horas de la quimioterapia es INFERIOR al control de las primeras 24 horas. Mientras la emesis temprana se puede controlar en 90% de los pacientes con los medicamentos disponibles, aproximadamente el 40% de los pacientes con quimioterapias altamente emetogénicas (nivel 4 y 5) tienen náuseas o vómito durante los días subsiguientes. Para la prevención de las náuseas y vómito retardados los esteroides han demostrado ser eficaces en combinación con metoclopramida o con antagonistas de los receptores de serotonina HT-3. En esta situación clínica no hay superioridad de los antagonistas de los receptores de serotonina HT-3 sobre la metoclopramida a las dosis adecuadas. La adición de aprepitant, un inhibidor del receptor de la sustancia P / neurokinina 1, a la profilaxis antiemética estándar ha demostrado en ensayos clínicos controlados que aumenta el control de la emesis retardada en pacientes que reciben quimioterapia con cisplatino > 50 mg/m2 (2, 3, 4, 5).

RESUMEN DE LA RECOMENDACIÓN

1. Para quimioterapia altamente emetogénica (nivel 4 y 5) se recomienda un curso de 4 días de esteroides orales con metoclopramida oral. También se acepta 4 días de la combinación de esteroides orales con antagonista de los receptores de serotonina HT-3.
2. Para quimioterapia moderadamente emetogénica (nivel 3) se recomienda un curso de 3 días de esteroides orales con metoclopramida oral. También se acepta 3 días de la combinación de esteroides orales con antagonista de los receptores de serotonina HT-3.
3. Para quimioterapia de menor potencial emetogénico (nivel 1 y 2) no se recomienda profilaxis rutinaria para emesis retardada.

OPCIONES FARMACOLÓGICAS

1. Esteroides
   1. PREDNISOLONA tabletas 50 mg (METICORTEN ®) cada 12 horas vía oral.
2. METOCLOPRAMIDA 30-40 mg (0.5 mg/kg) vía oral 2-4 veces por día
3. Antagonistas de los receptores de serotonina HT-3
   1. ONDANSETRON 8 mg vía oral cada 8 horas
   2. GRANISETRON 2 mg vía oral cada día
   3. TROPISETRON 5 mg vía oral cada día
4. Inhibidores del receptor de la sustancia P / Neurokinina-1 (NK-1 antagonistas)
   1. APREPITANT 80 mg vía oral días 2 y 3 después de la terapia altamente emetizante.

EFECTOS ADVERSOS COMUNES

Esteroides: hiperglicemia, transtornos en el sueño; Metoclopramida: distonías, extrapiramidalismo, acatisia, sedación, hipotensión postural (mejoran con la difenhidramina o el biperideno); antagonistas de los receptores de serotonina HT-3: cefalea leve y constipación.

COMBINACIÓN PREFERIDA

Prednisolona 50 mg vía oral cada 12 horas por 3-4 días, Metoclopramida 30 mg vía oral cada 8 horas por 3-4 días.

ALTERNATIVA

Para quimioterapia altamente emetizante con cisplatino dosis > 50 mg/m2 se puede utilizar la combinación preferida arriba anotada y  adicionar aprepitant 80 mg vía oral  los días 2 y 3 del ciclo  (2, 3, 4, 5 y 6).

Emesis anticipatoria

Aquella que ocurre ANTES de la administración de quimioterapia. Ninguna maniobra farmacológica ha demostrado ser eficaz en este grupo de pacientes. Se recomienda terapia comportamental con desensibilización sistemática (manejo por profesionales de la salud mental). Esta terapia no está disponible para los pacientes de nuestro servicio.

Falla en el control antiemético

Cuando el control antiemético ha sido insatisfactorio pese a una profilaxis antiemética a óptima y se requiere de continuar con la quimioterapia citotóxica se recomienda: 1. Adicionar lorazepam 1-2 mg vía oral cada 12 horas durante el día de la quimioterapia (y se puede prolongar por otros 4 días), 2. Utilizar medicamentos alternativos en cada grupo: sustituir la dexametasona por metilprednisolona, cambiar el ondansetron por el granisetron, 3. Adicionar metoclopramida al regimen de profilaxis de emesis temprana.

Hacia el futuro

Nuevos agentes como el aprepitant y el palonosetron están siendo activamente estudiados y han sido aprobados para su uso por la FDA. Los estudios clínicos son alentadores, particularmente en la emesis retardada. El alto costo y las interacciones medicamentosas complejas pueden limitar su uso en el día a día.

Referencias

1.        Gralla RJ, Osoba D, Kris MG, et al. American Society of Clinical Oncology (ASCO):  Recommendations for the use of antiemetics: Evidence-based, clinical practice guidelines. J Clin Oncol 1999 17: 2971-2994.

2.        Navari, R.M., Reinhardt, R.R., Gralla, R.J., Kris, M.G., Hesketh, P.J., Khojastem, A., et al.  Reduction of cisplatin-induced emesis by a selective neurokinin-1-receptor antagonist. New England Journal of Medicine 1999 340, 190-195.

3.        Campos, D., Pereira, J.R., Reinhardt, R.R., Carracedo, C., Poli, S., Vogel, C., et al. Prevention of cisplatin-induced emesis by the oral neurokinin-1 antagonist, MK-869, in combination with granisetron and dexamethasone or with dexamethasone alone. Journal of Clinical Oncology 2001 19, 1759-1767.

4.        Hesketh, PJ., Grunberg, SM., Gralla, RJ, et al. The Oral Neurokinin-1 Antagonist Aprepitant for the Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: A Multinational, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial in Patients Receiving High-Dose Cisplatin--The Aprepitant Protocol 052 Study Group. J Clin Oncol 2003 21: 4112-4119.

5.        de Wit, R., Herrstedt, J., Rapoport, B., et al. Addition of the Oral NK1 Antagonist Aprepitant to Standard Antiemetics Provides Protection Against Nausea and Vomiting During Multiple Cycles of Cisplatin-Based Chemotherapy
J Clin Oncol 2003 21: 4105-4111