bortezomib - Velcade

Bortezomib (Velcade ®)

INTRODUCCIÓN

La oncología es una disciplina que está cambiando continuamente. Nuevas sustancias, nuevas estrategias de tratamiento, nuevas formas de administración, etcétera. Los avances en esta ciencia casi siempre se pueden explicar por avances en la terapia farmacológica con agentes antineoplásicos. Con el Boletín Técnico busco compartir con vosotras, mis aliados en el tratamiento de los pacientes con cáncer, los avances que van a tener impacto inmediato en el manejo de nuestros pacientes. Tal es el caso del Bortezomib, un medicamento con un novel mecanismo de acción que ha revolucionado el manejo de los pacientes con mieloma múltiple. Espero que encuentren este Boletín Técnico claro y útil para el establecimiento de la guía de práctica para la administración y precauciones fundamentales de esta combinación para la institución.

Este Boletín Técnico es el resultado de la experticia del autor y no se desea difusión que trascienda al servicio de la Unidad de Cáncer de la Clínica para la que fue escrito.

MECANISMO DE ACCIÓN

El bortezomib es un ácido borónico dipéptido modificado ([(1R)-3-methyl-1-

[[(2S)-1-oxo-3-phenyl-2-[(pyrazinylcarbonyl) amino]propyl]amino]butyl] ácido boronic)  con la habilidad de inhibir en forma reversible la actividad proteolítica (quimotríptica) del complejo proteasoma 26S en células mamíferas. La inhibición del proteasoma causa una disminución en la degradación de varias proteinas intracelulares y eventualmente causar apoptosis por varios mecanismos.

INDICACIÓN

En mayo 13 de 2003 la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos aprobó el bortezomib (antes conocido como PS-341) para el uso como agente único en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que hayan recibido al menos dos líneas de tratamiento y estén progresando con la actual línea (1). 

CRITERIOS DE RESPUESTA EN MIELOMA MÚLTIPLE

De acuerdo con la SWOG (South West Oncology Group) se considera respuesta o remisión en mieloma múltiple cuando se obtienen cuando se cumplen todos los siguientes:

1. Disminución del 75% del pico monoclonal.
2. Pico monoclonal < 2.5 gr/dL.
3. Disminución >=90% en la excreción urinaria de proteinas de cadena liviana.
4. Excreción renal de proteinas de cadena liviana < 200 mg/24 horas.
5. Mejoría del dolor óseo y del desempeño.
6. No incremento en las lesiones ósea
7. No hipercalcemia.

Los criterios de respuesta de la SWOG no distinguen entre respuesta completa y parcial.

Otra clasificación de respuesta se hace con los criterios de Blade. La respuesta completa se define como la desaparición COMPLETA de la proteina monoclonal en suero y orina por inmunofijación (confirmada 6 semanas después), < 5% de plasmocitos en la médula ósea, desaparición de los plasmocitomas, no incremento en las lesiones óseas.

La respuesta parcial requiere de una disminución > 50% de la paraproteina en el suero y > 90% en la orina (y < 200 mg/24 horas) estables por > 6 semanas, disminución del 50% en el producto de los diámetros de los plasmocitomas, no nuevas lesiones óseas.

ENSAYOS CLÍNICOS RELEVANTES (2-5)

El estudio inicial más importante fue publicado por Richardson et al. Con 202 pacientes con mieloma múltiple refractarios a múltiples líneas de tratamiento (número mediano de líneas de tratamiento: 6) y con enfermedad progresiva. Se encontró una respuesta completa (De acuerdo a los criterios de Blade) del 3% y una respuesta parcial en el 25%. Utilizando los criterios de la SWOG se encontró una respuesta del 17%. La duración promedio de la respuesta fue 365 días y la sobrevida mediana fue 16 meses (3).

ASPECTOS PRÁCTICOS DE LA ADMINISTRACIÓN DEL BORTEZOMIB (VELCADE ®) (1)

PRESENTACIÓN

El bortezomib viene en ampollas para inyección intravenosa de 3.5 mg.

ESQUEMA DE ADMINISTRACIÓN

El bortezomib se administra con la dosis de 1.3 mg/m²/dosis en bolo rápido intravenoso (3-5 segundos) 2 veces por semana por 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11) seguido por un período de descanso de 10 días. Se repite el ciclo cada 21 días. Debe haber una período de al menos 72 horas entre 2 infusiones del bortezomib.

Cada vial de 3.5 mg debe ser reconstituido con 3.5 mL de solución salina normal (0.9%) y el producto debe ser transparente e incoloro. Una vez reconstituido puede permanecer a temperatura ambiente y debe ser administrado en < 8 horas después de la preparación.

EFECTOS SECUNDARIOS

Astenia (65%), náusea (64%), diarrea (51%), anorexia (43%), constipación (43%), trombocitopenia (43%), neuropatía periférica (37%), pirexia (36%), vómito (36%), anemia (32%). Los efectos adversos severos (Grado de severidad > 2) incluyen: Trombocitopenia (29%), neuropatía periférica (14%), neutropenia (15%), astenia (11%), y anemia (9%), diarrea (7%), náusea (7%), vómito (7%).

No se conocen interacciones sustanciales. Tampoco hay recomendaciones formales para evitar su uso con disfunción renal o hepática.

Se considera un medicamento clase D – durante el embarazo (no se recomienda). Se recomienda a las mujeres utilizar contracepción apropiada durante el tratamiento con bortezomib. No se recomienda la lactancia durante el tratamiento con el bortezomib por cuanto su efecto en el neonato no es conocido.

REDUCCIÓN DE LA DOSIS

Para todas las toxicidades grado 4 se recomienda retardar la dosis hasta que se resuelva la toxicidad y reiniciar con una dosis 25% más baja (1 mg/m²/dosis si la dosis anterior era 1.3 mg/m²/dosis, 0.7 mg/m²/dosis si la dosis previa era 1 mg/m²/dosis).

Todas las toxicidades no hematológicas grado 3, con la excepción de la neuropatía, deben ser manejadas de igual forma que las toxicidades grado 4.

Los pacientes que exhiben neuropatías periféricas (o dolor) se manejan de la siguiente manera: 

Grado 1 (parestesias con o sin pérdida de los reflejos) sin dolor ni pérdida de la función: no cambios en la dosis ni retardo en la infusión.

Grado 1 con dolor o Grado 2 (interfieren con la función pero no con actividades de la vida diaria): reduzca la dosis a 1 mg/m²/dosis.

Grado 2 con dolor o Grado 3 (interfieren con las actividades de la vida diaria): No administre bortezomib hasta que no haya resolución de la toxicidad. Una vez resuelta la toxicidad, reinicie el bortezomib con la dosis reducida de 0.7 mg/m²/dosis o administra 1 infusión cada semana a la dosis usual.

Grado 4 (Pérdida sensorial permanente que interfiere con la función): Descontinúe el bortezomib.

PRECAUCIONES DURANTE LA ADMINISTRACIÓN

Como todo medicamento antineoplásico, el Bortezomib debe ser administrado por personal familiarizado con el manejo de agentes citostáticos.

El Bortezomib puede causar irritación, pero no es un agente vesicante.

Se recomienda que el paciente esté bien hidratado (aunque no requiere prehidratación formal con líquidos endovenosos).

Las siguientes aspectos deben ser claros para el paciente:

1. Como el bortezomib puede causar neuropatía periférica y otras neurotoxicidades, se recomienda que evite la operación de maquinaria pesada – incluyendo automóviles – luego de la infusión de bortezomib.
2. Evite el embarazo y la lactancia durante el tratamiento con bortezomib.
3. Tomar abundantes líquidos luego de la infusión de bortezomib, especialmente si experimenta diarrea o vómito.
4. Consultar a su médico si tiene mareos. Consultar a urgencias si tiene episodios de desmayos o pérdida de conocimiento.
5. Informar al médico si se experimentan síntomas de neuropatía periférica como adormecimiento, dolor, sensación de quemadura en las manos o piés.

FARMACOCINÉTICA

La concentración plasmática máxima estimada luego de la infusión de 1.3 mg/m² es de 509 ng/mL. La vida media osciló entre 9-15 horas. El volumen de distribución es desconocido. La unión a las proteinas plasmáticas es del 83%. El metabolismo es por los sistemas microsomales Citocromo P450: 3A4, 2D6, 2C19, 2C9 y 1A2. Los metabolitos del bortezomib son deboronados, inactivos como inhibidores de proteasomas. El metabolismo no se vió afectado dentro de un rango amplio de función (y disfunción) renal en los pacientes estudiados.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Ninguna relevante conocida hasta ahora. Puede inhibir la actividad de la 2C19 incrementando los niveles de los medicamentos metabolizados por esta vía.

REFERENCIAS

1. Información para la administración (package insert – Velcade ®) – Accesado en 06/11/2004: http://www.fda.gov/cder/approval/index.htm
2. URL dinámico de estudios clínicos con bortezomib: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=PureSearch&db=pubmed&details_term=%28%22bortezomib%22%5BSubstance%20Name%5D%20OR%20bortezomib%5BText%20Word%5D%29%20AND%20%28%22multiple%20myeloma%22%5BMeSH%20Terms%5D%20OR%20multiple%20myeloma%5BText%20Word%5D%29%20AND%20hasabstract%5Btext%5D%20AND%20Clinical%20Trial%5Bptyp%5D%20AND%20English%5BLang%5D (link simplificado en http://mauriciolema.mysite4now.com/NOPOS1.html)
3. Kane RC, Bross PF, Farrell AT, Pazdur R. Velcade(R): U.S. FDA Approval for the Treatment of Multiple Myeloma Progressing on Prior Therapy Oncologist 2003 8: 508-513; doi:10.1634/theoncologist.8-6-508
4. Richardson PG, Barlogie B, Berenson J. et al: A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N Engl J Med. 2003 Jun 26;348(26):2609-17.
5. Orlowsky RZ, Stinchcombe TE, Mitchell BS. Phase I trial of the proteasome inhibitor PS-341 in patients with refractory hematologic malignancies. J Clin Oncol. 2002 Nov 15;20(22):4420-7
6. Protocolo dinámico en Excel: http://mauriciolema.mysite4now.com/ProtocolosQT/Bortezomib.xls