Las náuseas y el vómito inducidos por la quimioterapia son unos de los grandes problemas para la administración de quimioterapia antineoplásica. La incomodidad, deshidratación, ansiedad y fobia que genera este complejo sintomático está de primero en la lista de los temores de la mayoría de los pacientes. Algo se ha avanzado en las últimas décadas con la introducción de los “setrones” que actúan en el sistema de la serotonina como el ondansetrón, granisetrón, etc. La combinación de un “setrón” con esteroides son el pilar fundamental del manejo preventivo de las náuseas y el vómito temprano y retardado en pacientes oncológicos (ver apéndice).
El aprepitant (Emend® - Merck-Sharp & Dome) es un medicamento con un mecanismo de acción diferente recientemente desarrollado que ha sidoaprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para la prevención de las náuseas y vómito inducida por quimioterapia altamente emetizante. El laboratorio va a hacer el lanzamiento en Colombia en el mes que entra y por lo tanto entra al armamentario de medicamentos que van estar disponibles para nuestros pacientes. Se discuten en este Boletín Técnico los aspectos más relevantes sobre su uso en nuestros pacientes adultos en quimioterapia antineoplásica
En el apéndice final se incorpora el uso de este medicamento en la guía de manejo antiemético de la institución.
Este Boletín Técnico es el resultado de la experticia del autor y no se desea difusión que trascienda al servicio de la Unidad de Cáncer de la Clínica para la que fue escrito.
MECANISMO DE ACCIÓN
El aprepitant es un inhibidor del receptor de la sustancia P / Neuroquinina-1 (NK-1) – antagonista del receptor NK-1 – de acción en el sistema nervioso central – en el centro del vómito.Su mecanismo de acción es independiente del de todos los otros antieméticos en el mercado a la fecha.
ENSAYOS CLÍNICOS RELEVANTES
El aprepitant (en ese entonces conocido como L-754,030) fue evaluado en 159 pacientes que recibieron cisplatino 70 mg/m2 en un estudio prospectivo, aleatorizado, controlado y con placebo. En este estudio se concluyó que la administración de 400 mg de la sustancia estudiada antes de la quimioterapia y en los 2 días subsiguientes (junto con granisetron y dexametasona a las dosis usuales)evitaban el vómito temprano (primeras 24 horas) en el 93% comparado con el 67% en pacientes que recibieron placebo. El vómito retardado (días 2-5 post quimioterapia) fue prevenido en el 82% de los pacientes tratados con L-754-030 vs 33% en el grupo tratado con placebo (1). En ese estudio los efectos adversos del medicamento estudiado no tuvieron diferencias estadísticamente significativas con los del placebo.
En otro estudio se exploró la posibilidad de sustituir el setrón con el aprepitant para el prevención de la emesis inducida por quimioterapia (2). En este estudio se demostró que el aprepitant disminuye la emesis retardada pero no sustituye al setron en la emesis temprana y se recomienda la terapia triple – aprepitant / setrón / dexametasona para la prevención de la emesis temprana asociada a quimioterapia.
Los anteriores hallazgos fueronconfirmados en un estudio prospectivo, el Aprepitant Protocol Study 052, aleatorizado, controlado con placebo, multinacional con 520 pacientes tratados con cisplatino > o igual a 70 mg/m2 (3). En ese estudio se corroboró que la adición de aprepitant aumentaba el control antiemético completo de los pacientes del día 1-5 (72.7%) al compararlo con el manejo estándar consistente en ondansetrón día 1 y dexametasona días 1-5 (52.3%) – altamente significativo desde el punto de vista estadístico y clínicamente importante.
Un estudio similar en Europa demostró que la adición aprepitant a la terapia antiemética estándar controla la emesis temprana y retardada (primeros 5 días) en el primer ciclo de cisplatino a dosis mayor de 70 mg/m2 en el 64% comparado con la terapia antiemética estándar que la controla en el 49%. La eficacia del control antiemético se extiende hasta el ciclo número 6 con el aprepitant (Control antiemético en el 59%), en tanto que la eficacia disminuye progresivamente con la terapia estándar (control antiemético del 34% al sexto ciclo) (4).
INDICACIÓN
El aprepitant está indicado en la prevención de las náuseas y vómito tempranas y retardadas en paciente con quimioterapia antineoplásica con cisplatino (> 50 mg/m2) – altamente emetogénica – junto con bloqueadores de la serotonina (setrones) y esteroides (dexametasona).
ESQUEMA DE ADMINISTRACIÓN
El aprepitant viene en cajas por 3 tabletas, una de 125 mg y otras dos de 80 mg. El primer día del ciclo de quimioterapia1 hora antes de la misma se debe tomar la tableta de 125 mg vía oral. Los días subsiguientes (2 y 3) se toma las tabletas de 80 mg. Es irrelevante para su eficacia si se toma con el estómago lleno o vacío.
TOXICIDAD
El aprepitant tiene un perfil de toxicidad bueno con efectos adversos similares a los del placebo que incluyen: sedación, debilidad, mareo, constipación, diarrea, náuseas, dispepsia, anorexia, hipo. Las reacciones alérgicas severas, de hipersensibilidad y las anafilácticas son rara pero posibles (como con cualquier medicamento).
PRECAUCIONES ESPECIALES CON EL APREPITANT
Como el aprepitant es usado simultáneamente con dexametasona en la mayoría de los pacientes, se recomienda DISMINUIR la dosis de dexametasona a la mitad cuando se coadministra con el aprepitant (ver farmacología básica). Otras interacciones se pueden apreciar en farmacología básica.
Biodisponibilidad del 60-65%, no afectada por las comidas. Ligada a las proteinas plasmáticas en >95%, volumen de distribución aparente 70L en adultos. Atraviesa la barrera hematoencefálica y la placenta. El aprepitant es metabolizado en el hígado y sus metabolitos son excretados por las heces 45% y por la orina 57% y no obedece a cinética lineal (de primer orden). No hay excreción renal del aprepitant. La depuración plasmática aparente es de 62-90 mL/min con una vida media de 9-13 horas.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
El aprepitant es un substrato e inhibidor moderado de la citocromo P-450 CYP3A4. Por lo anterior, los niveles de los medicamentos que son inactivados por la CYP3A4 se incrementan con toxicidades potenciales. En consecuencia, el aprepitant no debe ser utilizado en conjunción con los siguientes medicamentos: pimozide, terfenadina, aztemizole y cisaprida. Otros medicamentos metabolizados por la CYP3A4 también pueden disminuir su metabolismo, aumentando su concentración sérica y, posiblemente su toxicidad. En los siguientes medicamentos se debe tener cuidado con la coadministración de aprepitant: midazolam (alprazolam, triazolam), dexametasona y metilprednisolona.
La dosis de dexametasona debe ser disminuida a la mitad cuando se utiliza el aprepitant por cuanto la dexametasona es inactivada por el sistema CYP3A4. Se ha demostrado un incremento de 2.2 del área bajo la curva de la dexametasona durante junto con la administración de aprepitant.
Los niveles de aprepitant también se incrementan con la coadministración de inhibidores potentes de la CYP3A4 como ketoconazole, itraconazole, nefazodone, troleandomycin, clarithromycin, ritonavir, nelfinavir. No hay implicaciones clínicas relevantes con estas interacciones.
La eficacia del aprepitant puede disminuirse si se coadministra con inductores potentes de la CYP3A4 como carbamazepina, fenitoina y rifampicina.
El aprepitant es un inductor de la citocromo P-450 CYP2C9 y como tal puede disminuir los efectos de los medicamentos por tal vía metabolizados: warfarina, tolbutamida, estrógenos y fenitoina.
El aprepitant es Categoría B durante el embarazo (se puede utilizar durante el embarazo si está claramente indicada). No se sabe si se excreta por la leche materna.
REFERENCIAS
1.Navari, R.M., Reinhardt, R.R., Gralla, R.J., Kris, M.G., Hesketh, P.J., Khojastem, A., et al.Reduction of cisplatin-induced emesis by a selective neurokinin-1-receptor antagonist. New England Journal of Medicine 1999 340, 190-195.
2.Campos, D., Pereira, J.R., Reinhardt, R.R., Carracedo, C., Poli, S., Vogel, C., et al. Prevention of cisplatin-induced emesis by the oral neurokinin-1 antagonist, MK-869, in combination with granisetron and dexamethasone or with dexamethasone alone. Journal of Clinical Oncology 2001 19, 1759-1767.
3.Hesketh, PJ., Grunberg, SM., Gralla, RJ, et al. The Oral Neurokinin-1 Antagonist Aprepitant for the Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: A Multinational, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial in Patients Receiving High-Dose Cisplatin--The Aprepitant Protocol 052 Study Group. J Clin Oncol 2003 21: 4112-4119.
4.de Wit, R., Herrstedt, J., Rapoport, B., et al. Addition of the Oral NK1 Antagonist Aprepitant to Standard Antiemetics Provides Protection Against Nausea and Vomiting During Multiple Cycles of Cisplatin-Based Chemotherapy J Clin Oncol 2003 21: 4105-4111
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